2020年香港最新治疗肺癌靶向治疗新方法

　　近期,肺癌又有不少靶向药取得进展,靶向治疗继续前行。多个药物已经进入FDA及国内审批,部分取得亮眼数据及新突破,一起来看看。

　　一、EGF

　　1. 阿美替尼,我国首个三代EGFR靶向药上市

　　2020年3月18日,江苏豪森药业集团研发的三代EGFR靶向药阿美替尼获得国家药监局批准上市,用于既往EGFR-TKI治疗进展且T790M阳性的晚期NSCLC患者的治疗。

　　2. 厄洛替尼+雷莫芦单抗,EGFR或将迎来首个双靶治疗。

　　2月27日美国FDA肿瘤药物咨询委员会投票结果认为,雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线(初始)治疗EGFR突变非小细胞肺癌有获益,委员会将召开雷莫芦单抗适应症扩展的听证会。全球大型III期临床研究RELAY结果显示:雷莫芦单抗联合厄洛替尼相比厄洛替尼+安慰剂可显著降低初治晚期EGFR突变患者疾病进展或死亡风险,中位PFS延长7个月(19.4 vs 12.4个月,P<0.0001)基于这个研究结果,礼来向美国FDA申请扩展雷莫芦单抗的适应症至EGFR突变非小细胞肺癌一线治疗。

　　3.JNJ-372:同时阻断EGFR及MET,治疗20ins获得FDA授予突破性疗法

　　2020年3月11日,美国强生公司官网公布,其在研药物JNJ-6372获得FDA授予突破性疗法认定,用于治疗携带20外显子插入突变(20ins)的EGFR阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,这些患者既往接受过铂类化疗且进展。这是基于、第一阶段试验(NCT02609776)的结果的支持。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变(包括敏感突变、20ins及其他罕见突变)晚期NSCLC患者,接受JNJ-372治疗 结果亮眼,在后线治疗中,ORR达到了30%之高,并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变,MET扩增,既往对奥希替尼耐药。 另外,JNJ-372对EGFR20 ins还有起效。20ins亚组分析中,DCR居然达到100%!ORR为30%(其中2例是波奇替尼耐药的患者)。如此漂亮的数据给难治的20ins患者带来新希望。

　　二、ALK

　　1.劳拉替尼,三代ALK抑制剂在香港和土耳其上市

　　2020年2月,辉瑞公司开发的三代ALK抑制剂劳拉替尼,在香港获批用于治疗克唑替尼治疗进展后或至少一种ALK抑制剂治疗进展后;或阿来替尼瑞替尼作为首个ALK抑制剂治疗进展后的ALK阳性晚期NSCLC患者。劳拉替尼获批是基于一项I/II期临床试验(B7461001)结果。在ALK队列共分析了215例患者,最新数据显示劳拉替尼治疗的总人群ORR达到48%。

　　018年ASCO报道的亚组分析显示:(1)对于初治的ALK阳性NSCLC患者,ORR达到90%,DCR达到97%;(2)既往使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者,ORR高达69%;(3) 对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者,劳拉替尼作为三线甚至五线药物使用,ORR依然达到39%。

　　总之,无论之前使用过几种TKI靶药或化疗,劳拉替尼作为保底治疗的疗效都非常不错。

　　不仅如此,劳拉替尼治疗脑转移的颅内ORR高达60%,中位DOR(缓解持续时间)为19.5个月,为ALK患者带来强力且持久入脑的药物

　　2.布加替尼在欧盟获批一线,FDA也在审批该适应症

　　4月6日,武田宣布欧盟委员会批准二代ALK-TKI布加替尼(brigatinib)新适应症,用于一线治疗ALK+NSCLC患者。2月25日,该适应症也获得了FDA受理,并授予其优先评审资格。

　　布加替尼的一线适应症申请是基于ALTA-1L研究结果。该III期随机多中心试验纳入了275例既往未接受过靶向治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者,接受布加替尼或一代ALK-TKI(靶向药)克唑替尼治疗。去年ESMO ASIA大会更新了研究结果。布加替尼组的BIRC(独立评审中心评估)中位PFS(无进展生存期)达到24个月,碾压克唑替尼的11个月,翻了超过一倍!研究者评估的PFS,布加替尼达到了29.4个月,而克唑替尼只有9.2个月。

　　重要的是,布加替尼入脑效果惊人。对于脑转移患者,布加替尼组的BIRC中位PFS达到了24个月,而克唑替尼只有5.6个月。布加替尼的控脑能力明显优于克唑

　　三.ROS1

　　1.Repotrectinib

　　2019ASCO大会报道了洛普替尼治疗ROS1肺癌的更新数据,对于既往接受过ROS1抑制剂治疗的ROS1阳性NSCLC患者,Repotrectinib的有效率达到39%,如果患者既往只接受一线治疗,且使用repotrectinib的剂量大于160 mg/天,ORR提高到55%;如果患者既往只接受过克唑替尼一线治疗,有效率可高达57%。颅内ORR为60%。

　　对于未接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者,repotrectinib达到的ORR为

　　2.恩曲替尼

　　Entrectinib是ROS1抑制剂,可通过血脑屏障,并且没有不良的脱靶活性。目前,该药已经获得FDA批准上市,用于治疗ROS1阳性NSCLC患者。2019ASCO大会公布了Entrectinib在ROS1+NSCLC患者应用的疗效和安全性。53例患者中,13.2%的患者未做过全身治疗,39.7%的患者做过1-2线的全身治疗,47.1%的患者接受过≥3线治疗的患者,43.4%的患者存在脑转移。ORR为77.4%,3例患者CR,38例患者PR。在脑转移的亚组中,ORR为73.9%;无脑转移的亚组中,ORR为80.0%。

　　82%,160mg剂量的ORR达到83%!并且在颅内有效率方面高达100%!

　　3.劳拉替尼

　　2019年10月,《柳叶刀》杂志公布了劳拉替尼治疗ROS1阳性NSCLC的1/2期研究结果。该研究共纳入69例ROS1阳性NSCLC患者。其中21例(30%)初次接受靶向治疗,40例(58%)以前曾接受克唑替尼作为他们唯一的TKI,8例(12%)先前曾接受过不止一种的非克唑替尼ROS1 TKI治疗。

　　结果显示,总人群的ORR达到41%。未接受过靶向治疗的患者ORR更是达到62%,中位PFS为21个月。在11例脑转移患者中,颅内ORR为64%。既往只接受过克唑替尼靶向治疗的患者中,ORR为35%,中位PFS为8.5个月。24例脑转移患者中,颅内ORR为50%。在剩下8例多次服用非克唑替尼的ROS1-TKI受试者中,一名患有软脑膜疾病的受试者,达到了整体PR且颅内完全缓解的情况。

　　四、MET

　　1.Tepotinib在日本获批,全球迎来首款MET抑制剂

　　FDA授予tepotinib突破性疗法认定,用于治疗在铂类化疗后进展的具有MET 外显子14改变的转移性NSCLC患者。该批准是基于ASCO 2019会议上公布的正在进行的VISION II期试验初步数据。

　　研究中患者分别纳入2个队列:MET 外显子14跳过突变的患者和 MET 扩增。在MET 外显子14跳跃突变队列中,有73名患者的疗效可评估,经液体活检发现的患者,总ORR为50%,DCR为66.7%,中位DOR为12.4个月;经组织活检中发现的患者,总ORR为45.1%,DCR为72.5%;DOR中位数为15.7个月。

　　进一步分析了不同治疗线数的肿瘤缓解情况,可以看出,无论是一线治疗还是二线或三线治疗,ORR都可以达到40%-50%左右。缓解率并没有随着治疗线数的增加而降低,并且对于二线及以上治疗的患者,ORR均可以达到45%以上,中位DOR则为一年以上甚至更长。

　　总体而言,经液体活检鉴定为肿瘤的患者中,中位PFS为9.5个月,而经组织活检鉴定为肿瘤的患者为10.8个月。两组的中位DOR为14.3个月。

　　2.Capmatinib:获得FDA授予优先审批,即将上市

　　2020年2月11日,FDA受理了Capmatinib的上市申请,并授予优先审批资格,用于一线及后线治疗MET外显子14跳跃突变阳性的NSCLC患者。这是基于在2019年ASCO年会上发表的GEOMETRY mono-1试验结果,该结果显示,新诊断出的MET外显子14跳跃突变的NSCLC 患者使用Capmatinib的ORR为67.9%,DCR为96.4%,中位DOR为11.14个月,中位PFS为9.69个月。

　　Capmatinib一线治疗有效率更高,ORR为67.9%,PFS为9.6月;2/3线ORR为40.6%,PFS为5.4月。

　　3. 沃利替尼荣登柳叶刀,治疗奥希替尼耐药有一手

　　沃利替尼除了治疗MET扩增及14跳跃突变有不错的疗效外,今年柳叶刀还发布了沃利替尼联合奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药后MET扩增的晚期NSCLC患者,为EGFR靶向耐药患者带来化疗之外的新治疗选择。

　　TATTON研究纳入了7个国家的晚期NSCLC患者,分为A-D四个部分。本次公布了B及D这两个扩增队列的结果,入组的患者都有EGFR突变及MET扩增。(B1=接受过第3代EGFR-TKI;

　　B2=未接受过第3代EGFR-TKI且T790M阴性;B3=未接受过第3代EGFR-TKI且T790M阳性;D=未接受过第3代EGFR-TKI且T790M阴性)

　　B部分:总人群ORR为48%,其中B1为30%,B2为65%及B3为67%。B部分的总人群中位PFS为7.6个月,其中B1为5.4个月,B2为9.0个月,B3为11个月。B部分总人群中位DOR为9.5个月,B1、B2和B3分别为7.9个月、9个月及12.4个月。总生存期未成熟。

　　D部分:ORR为64%,中位PFS为9.1个月,1年PFS率为21%,中位DOR为8个月。OS数据未成熟。

　　五.KRAS突变

　　1.AMG510创造奇迹,开启KRAS治疗历史性一刻

　　今年ASCO、WCLC和ESMO三大肿瘤会议上,安进公司公布了KRAS靶药AMG510正在进行的1期研究新数据,这也是这几十年来首次为KRAS突变患者带来疗效突破的药物。该研究评估了AMG 510在先前治疗过的KRAS G12C突变的实体瘤患者(包括结直肠癌,阑尾癌和NSCLC患者)中的安全性和疗效。

　　NSCLC患者的总ORR为48%,DCR为96%。在13名接受剂量为960 mg AMG 510的NSCLC患者中,ORR为54%,DCR为100%。

　　2.RMC-4630后线控制率75%,联合AMG510开启新试验,直奔KRAS双靶治疗时代!

　　RMC-4630是口服的SHP2变构抑制剂,由Revolution Medicines公司研发。SHP2是由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶,负责催化磷酸酪氨酸的去磷酸化,是多条RTK-RAS-ERK信号通路的共有节点,所以作为致癌基因,SHP2可介导激活RAS-ERK信号通路促进癌细胞的存活和增殖。

　　该药的临床试验前期数据共分析了18例KRAS突变晚期NSCLC患者的疗效。结果显示,最佳疗效DCR为67%。对于KRAS G12C突变患者,DCR达到75%。

　　值得鼓舞的是,细胞学研究显示AMG510与SHP2抑制剂联合治疗KRAS G12C肿瘤有不错的协同作用,疗效优于其他组合(如下图)。因此,RMC-4630与AMG 510双双联合,准备开启KRAS突变双靶治疗临床试验探索。

　　3. MRTX849后线治疗KRAS,控制率100%

　　Mirati公司的MRTX849(KRAS G12C不可逆抑制剂)一期临床研究在去年AACR-NCI-EORTC会议上报道初步结果。一期临床研究纳入了17例既往接受过全身治疗的KRAS G12C突变晚期实体瘤患者,12例患者可供评估(6例NSCLC,4例结直肠癌,2例阑尾癌)。

　　在NSCLC患者中,ORR为50%,DCR为100%,治疗持续时间6.7-38.6周,其中5例仍在组内。结直肠癌患者中,ORR为25%,DCR为75%,治疗持续时间9.9-30.1周,其中2例仍在组内。2例阑尾癌患者都达到了SD,治疗持续时间10.7-20.7周,2例仍在组内。

　　六.RET

　　1. BLU-667:首个国产RET抑制剂即将在国内上市,有效率可高达71%

　　Pralsetinib(BLU-667)是一种口服、强效且对RET融合和突变(含耐药突变)具有高选择性的RET抑制剂。近日,基石药业也宣布了该药的I/II期试验已完成中国最后一例的NSCLC患者入组,计划在2020年下半年在国内递交新药上市申请。目前,BLU-667已经向FDA提交新药上市申请。

　　在2019ASCO公布的I/II期试验数据中,有48例可评估疗效的RET融合NSCLC患者(初治或经治)接受BLU-667治疗。总ORR为58%,DCR达到96%。既往做过铂类化疗患者(n=35)的ORR为60%,DCR为100%。另外,初治患者的ORR为71%(5/7)。中位DOR未达到,PFS和OS未达到,还有82%患者在用BLU-667治疗。脑转移疗效方面,颅内ORR为78%(7/9),高效入脑。

　　2. LOXO-292:RET靶向新星,颅内有效率高达91%!

　　LOXO-292作为RET靶向药,近期开展了全球首个RET选择性抑制剂的III期研究。在前期LIBRETTO-001这项1/2期研究中,纳入了RET融合的晚期NSCLC患者,使用LOXO292(Selpercatinib)进行治疗。结果显示,总人群的ORR达到68%,DCR为94%。对于脑转移患者,ORR为91%,DCR为100%!可见,LOXO292不仅高效,入脑能力还非常强。中位DOR为20.3个月,中位PFS为18.4个月。疗效非常持久。

　　将LOXO292与国产RET抑制剂BLU667(pralsetinib)进行对比,两者疗效都相当不错。

　　七.NTRK

　　恩曲替尼:治疗NTRK阳性,保底能力强

　　目前,该药已经获得FDA批准上市,用于治疗NTRK阳性实体瘤患者。NTRK融合可见于各种实体瘤,发生率在1-3%,是个跨癌肿驱动基因,此次获批也让恩曲替尼也成为广谱抗癌药。该药治疗NTRK1/2/3融合晚期实体瘤的ORR可以达到57%(CR率为7.4%),其中NSCLC的ORR达到70%。

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