【关于胰腺癌】素有“癌王”之称的胰腺癌终于遇到克星“奥拉帕利”

　　【胰腺癌】是预后极差的侵袭性疾病,起病隐匿,早期诊断率低,生存率低,是最为恶性的肿瘤之一。由于胰腺位于腹膜后,胰腺癌早期症状并不明显,早期诊断胰腺癌十分困难。胰腺癌患者诊断时多已达局部晚期,不可切除,或有远处转移,约55%发生远处转移时才确诊为胰腺癌。预计到2030年,胰腺癌将成为西方国家第二大肿瘤致死性疾病。当前,研究问题主要集中于识别高危人群以进行筛查和预防,并通过影像学技术的创新和新的肿瘤标志物的研发对胰腺癌进行早期诊断。现就胰腺癌的危险因素、影像学检查方法及实验室检查等方面做一综述。

　　01 :危险因素

　　日本2016版胰腺导管腺癌(PDAC)临床指南指出：PDAC的危险因素包括

　　胰腺癌家族史,

　　遗传性胰腺癌综合征,

　　胰腺并发症[糖尿病,慢性胰腺炎,导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN),胰腺囊肿,肥胖],

　　生活方式(吸烟、过量酒精摄入),

　　职业因素。

　　相关研究显示,在200例早期PDAC中,32%合并糖尿病,31%吸烟,26%合并IPMN,15%酒精摄入,13%有慢性胰腺炎,6.5%肥胖,4.5%有胰腺癌家族史。Illés等报道新发2型糖尿病胰腺癌发生率为2.78%(3/108)。

　　Bosetti等分析国际胰腺癌病例对照联盟的12项研究,包括6507例胰腺癌和12 890例正常对照,结果显示,与从未吸烟者相比,既往和目前吸烟者的OR值分别为1.2(95%CI:1.0～1.3)、2.2(95%CI:1.7～2.8),且胰腺癌发病风险随着吸烟数量的增加而增加(P<0.0001)。

　　庞天舒等对1274例胰腺癌和体检的2956名无肿瘤病史的健康人的胰腺癌危险因素进行分析,得出吸烟、大量饮酒、慢性胰腺炎、慢性胆囊炎、胆囊切除术、糖尿病及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低是胰腺癌患病的独立危险因素(均P<0.001),而且在吸烟与慢性胰腺炎的患者中,患病风险随多个危险因素的叠加而提高(P<0.001)。

　　黄爱等回顾性分析936例胰腺癌和832例年龄、性别匹配的未合并肿瘤、消化系统及激素代谢异常类疾病的正常对照,结果显示,超重与肥胖、胰腺癌家族史、胰腺炎病史、糖尿病家族史是胰腺癌发生的独立危险因素,其中新发糖尿病胰腺癌发病风险提高4.9倍(OR=4.90,95%CI:1.59～15.08)。

　　02 : 影像学检查

　　目前并没有标准的影像学筛查程序。诊断主要基于影像学资料,如CT、MRI、内镜超声(EUS)、内镜超声引导细针穿刺活检(EUS-FNA)、内镜逆行胰胆管造影(ERCP),以及腹腔镜探查。

　　鉴于以上影像学改变,Hanada等建议早期胰腺癌的诊断应该致力于用EUS或MRCP识别MPD狭窄或扩张,此外,管径异常周围的低回声区、小囊性病变及CT中的高度脂肪变对诊断早期胰腺癌同样有很重要的作用。Yamashita等为EUS诊断有胰腺病变后需行EUS-FNA,鉴于EUS-FNA在小病变中会出现假阴性结果,因此在明确有胰腺病变但是EUS-FNA诊断为阴性结果时,需行对比增强内镜超声(CH-EUS)检查确诊;当病变在CH-EUS上显示低回声时,需再次进行EUS-FNA检查;在MPD扩张和局部狭窄、管径改变和分支胰管扩张时,如EUS无法检出病变,可以考虑采用ENPD收集胰液细胞进行胰腺原位癌的诊断。日本2016版PDAC临床指南中,修订委员会97.4%的委员认为,直径≤1 cm的胰管扩张和囊性病变可认定为胰腺癌的间接表现;对于超声和动态CT无法描述的肿物,指南建议行EUS或MRCP;经EUS发现的肿物可行EUS-FNA;当发现有局部胰管狭窄、管径改变以及分支胰管扩张时,建议行ERCP检查并行胰液细胞学分析。Matsubayashi等从危险因素、筛查高危个体、影像学、病理学和肿瘤标志物方面早期诊断胰腺癌,重点突出胰管管径改变及胰腺肿瘤细胞在胰腺癌早期诊断中的价值,并强调临床医师重视偶然发现的价值。胰腺癌综合诊治中国专家共识(2014年版)制定了具体的多学科诊治流程。同时,2017年胰腺癌多学科综合治疗协作组诊疗模式专家共识中强调多学科协同诊疗的重要性,较Matsubayashi等的推荐方案更加详细、全面,因此我们推荐多学科联合早期诊断胰腺癌,并适当兼顾胰管管径改变及肿瘤细胞的诊断价值。

　　03 :实验室检测筛查

　　CA19-9已应用于临床多年,但其敏感性、特异性相对较低,不能满足临床实际需要。目前主要采用液体活检技术(liquid biopsy)对循环肿瘤细胞(CTC)、循环肿瘤DNA(ctDNA)[又称无细胞DNA(cfDNA)]、外泌体(exosome)、蛋白质和肿瘤代谢物、微小RNA(miRNA)等潜在标志物进行研究,以筛选适合早期诊断的生物标志物。考虑到CA19-9在胰腺癌诊断中有限的特异性及敏感性,我们建议未来的分子标志物应与CA19-9及影像学资料联合用于胰腺癌的诊断与治疗。

　　3.1 什么是循环肿瘤细胞(CTC)?

　　包含CTC和ctDNA在内的液体活检技术是肿瘤诊断、监测、治疗的新型微创技术。CTC经肿瘤病灶分泌并释放入血,每106～109个血细胞中仅存在1个CTC。运用液体活检技术检测血液中CTC和ctDNA可用于肝癌的早期诊断、治疗、预后等。Soyano等报道1例胰腺癌复发患者由于无法进行活组织检查确认,采用CTC检测确诊。Liu等分析112例胰腺癌患者cfDNA的短突变碎片,使胰腺癌检测的敏感性和准确性分别达80%、100%,提供了一种基于cfDNA碎片大小诊断胰腺癌的液体活检的新证据。Cristiano等对包括34例胰腺癌在内的208例癌症患者进行全基因组cfDNA检测,其中152例被检出,敏感性达73%,而215名正常对照中只有4例被误诊,特异性达98%。CTC和cfDNA筛查为胰腺癌早期诊断提供一种微创的方式。CTC技术包括细胞富集和细胞识别两步。但是,鉴于不同类型胰腺肿瘤的分子标志物类型、细胞、DNA、外泌体和分子靶点等均存在异质性,以及CTC在血液中极低的数量,故对于其诊断仍存在相当的困难。改进CTC的检测和分离技术并对肿瘤附近血液的研究具有潜在价值。

　　3.2 基因组学、蛋白组学和miRNA

　　PDAC高通量筛查和第二代基因测序致力于筛选胰腺癌早期诊断的分子标志物,有望提高胰腺癌的诊断和治疗水平。PDAC中最常突变的基因是KRAS、CDKN2A、TP53以及SMAD4,研究最多的是KRAS基因突变。胰腺癌代谢组学研究显示出潜在前景,但是尚需大样本多中心的深入研究寻找特异标志物并加以证实。COL6A1用于判断胰腺癌的转移和预后同样有前景。miRNA作为筛选胰腺癌早期诊断标志物的新领域,已有研究证实其潜在价值。Xu等设计特异性识别miRNA的探针,与靶标miRNA结合,通过纳米通道技术识别miRNA信号,达到早期检测胰腺癌的目的。Ansari等提出对包括外泌体在内的各标本进行全基因组学和蛋白组学的研究模式;同时,鉴于联合诊断的高特异性、敏感性及准确率,建议进行肿瘤标志物间的联合诊断。

　　3.3 外泌体

　　外泌体是由多种细胞分泌的一种50～150 nm大小的细胞外囊泡,其内包含蛋白、核酸、脂质等物质,通过对其进行纯化并对所包含成分的检测分析,能够指导疾病的诊断和治疗。不足之处在于样本量相对较少,未能对IPMN进行诊断分析。外泌体检测给胰腺癌的早期诊断提供了新的思路,当前存在的问题在于缺乏分离血液标本中肿瘤细胞来源的外泌体的特异方法。

　　3.4 DNA甲基化

　　DNA甲基化可作用于细胞表观遗传修饰而产生效应。肿瘤抑制基因启动子区CpG岛的高甲基化可导致基因下调、基因沉默或异常的翻译后修饰,这些都可能导致肿瘤的发生。利用DNA甲基化标记物以非侵入方式识别可靠性较高的早期检测标记物有潜在的前景。ADAMTS1和BNC1启动子甲基化可作为胰腺癌早期诊断的敏感生物标志物。

　　04:素有“癌王”之称的胰腺癌终于遇到克星“奥拉帕利”

　　说起胰腺癌一直被公认为“癌症之王”,对于这种预后极差的癌症,患者通常无法选择手术,因为大多数原发肿瘤被诊断出来时已经发生转移,又缺乏行之有效的治疗手段,这也就解释了为什么胰腺癌患者五年生存率只有5%。

　　FDA2019年末惊喜,奥拉帕利再获青睐, 开创“癌中之王”胰腺癌靶向治疗里程碑,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了阿斯利康的PARP抑制剂奥拉帕利用于携带遗传性BRCA基因突变的胰腺癌患者的一线含铂化疗的维持治疗。这是胰腺癌领域的一个里程碑事件!因为至今为止,被称为“癌中之王”的胰腺癌没有一个很好的靶向药物,而这一僵局终于被打破了。这也是“异病同治”的一个里程碑的事件!因为这是奥拉帕利以BRCA基因突变为基础,斩获的第三个适应症,涵盖了乳腺癌、卵巢癌与此次的胰腺癌,今后可能会覆盖更多的BRCA突变的癌种。素有“癌王”之称的胰腺癌终于遇到克星。这回,奥拉帕利在获得胰腺癌孤儿药称号后,仅一年多,凭借其优秀的成绩:33.7%的病人一年无进展,22.1%的病人二年无进展,缓解持续时间直接突破两年,拿下胰腺癌适应症,其成就有目共睹。

　　05:治疗癌症首选地之一-香港

　　中国全部癌症5年生存率为30.9%,香港地区的全部癌症存活率接近70%,部分癌症的治愈率甚至远超欧美发达国家。香港的大肠癌、乳腺癌、前列腺癌、和肾癌的存活率已经分别高达66.1%、90.5%、99.6%、和73.7%。肺癌、肝癌、和胃癌依然是世界难题,但近十年,香港的肝癌和胃癌的5年存活率也陡然上升。存活率已经分别为17.8%、17.7%、和29%.

　　更多新药物、新技术、新方法,大多治疗重病、疑难疾病的新药物都由美国研发,率先在美国上市,而受益于香港的药物引入制度,病人可在香港同步使用美国FDA批准应用的新药、新技术及新方法,为成功治疗重症疾病提供了更多选择。 例如同步欧美、国际上市获批的抗癌新药:PD-1抗癌新药Pembrolizumab,Nivolumab以及PD-L1抗癌药物Atezolizumab等。 汇聚最先进的癌症筛查技术,PET-CT、核磁共振、3D乳房造影、最先进放射治疗设备及技术:最新高速螺旋放射治疗(Versa HD直线加速器)、先进肝癌Y-9放疗技术,第十代托姆刀TomoTherapy尖端技术等。

　　香港的肿瘤、内、外、妇、产、儿各科水平都很高,病人也是来自世界各地,一些奇难杂症往往会转诊到香港就医,这些个案的成功令香港的医疗技术发展快速,也为香港世界医疗中心的地位打下基础。香港先进的国际医疗体系、与美国FDA同步的抗癌药物,加上香港医院权威性,医生水平高,让内地癌症患者不出国门就可享受到国际进行的医疗服务!

　　06:癌症声音:癌症早筛早诊早治很重要,早期发现早期癌症

　　早期癌症治愈率可达90%以上,早诊早治是国际公认对抗癌症的最有效手段,很多发达国家已经从中受益。2017版美国癌症年度报告显示,过去20年美国癌症死亡率已经下降25%,即已有超过210万人免于死于癌症,且癌症患者5年生存率已达64%。去年7月,美国癌症中心发布了未来10年肿瘤一级抗击计划,称为“2030癌症预防和死亡率下降蓝图”,详细分析了1930-2010年80年间美国癌症死亡率先升后降的变化,癌症筛查被再次强调。“相比之下,我国癌症检出率比发达国家低3-4倍,患者5年生存率仅为31%。我国体检普及率低、防癌体检不规范、大多数患者发现时就已到中晚期,是中国癌症死亡率居高不下、生存期短的一个重要原因。

　　还是那句话，治的好不如防的早，提前做健康体检以及进行早期肿瘤癌症基因检测很有必要。

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