香港治疗晚期肝癌的靶向药物和免疫治疗(PD-1)

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　　我国是名副其实的肝癌大国,这里所说的肝癌是指原发性肝癌(HCC),全世界每年新发的HCC病例数中有超过一半(55%)来自我国,国内统计肝癌的发病率是37/100,000人,按照这一数据计算,我国每年有超过40万人新发肝癌。对于肝癌患者来说,通过手术彻底将肿瘤移除(包括肝部分切除、肝移植、部分小肝癌可选择消融)无疑是唯一可能的根治性治疗手段,但由于肝癌起病隐匿,早期症状不明显,多数人在就诊时已失去手术时机,同时肝癌手术后的复发率也相当高,在这种情况下,能够选择的传统治疗方法包括介入、放疗或全身化疗,以及中医中药治疗。

　　肝癌一旦诊断,真的是不治之症吗?

　　在靶向药物出现之前,肝癌缺乏确实有效的治疗药物,在2003年发表的一项研究分析1996-1998年我国10个省3250例肝癌患者的临床资料,手术和介入比例分别占46.3%和21.0%,系统治疗手段包括生物治疗和中药,1年和3年的生存率只有37.3%和18.8%,从这个数据来看,肝癌的治疗效果确实令人十分沮丧。但是,科学家和医生们从未停止对肝癌新药的研究,特别是近十年,针对肝癌的各种靶向药物不断地在进行临床试验并上市使用,特别近1-2年又有几种新型靶向药物以及刚刚兴起的免疫治疗等手段让我们重新燃起对肝癌的治疗希望。

　　从来就不要放弃希望的努力

　　随着科学技术的发展,靶向药物治疗HCC应运而生,目前针对肝癌的靶点药物主要有表皮生长因子受体(EGFR)抑制药物、血管内皮生长因子受体(VEGFR)拮抗药、多靶点酪氨酸酶抑制剂、PI3K/Akt/mTOR信号通路、肝细胞生长因子受体(Met)抑制剂、TGFβ受体抑制剂等。

　　 靶向药物有很多种,到底哪一种能够有效?

　　一、索拉非尼(SORAFENIB)的出现无疑开创了肝癌靶向治疗的新时代

　　作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂的代表药物——索拉非尼从一出现就引起了医患双方的重视,有两项国际性III期临床药物研究——SHARP研究和ORIENTAL研究,都证实索拉非尼无论对欧美、还是亚洲肝癌人群都有效果,在一定程度上可以延长晚期肝癌患者的生存期(比保守治疗再延长3个月),是美国FDA和我国CFDA(国家食品药品监督管理总局)批准用于晚期肝癌治疗的第一种靶向药物(我国上市时间2006年),索拉非尼依然是目前晚期肝癌治疗的一线药物。

　　在后续的GIDEON上市后研究结果中,来自39个国家3371例肝癌患者接受索拉非尼治疗的结果显示,肝功能较好的肝癌患者平均生存期达13.6个月,其中中国肝癌患者338例,中位生存期达10.7个月。

　　SFDA批准靶向药物上市

　　 二、随后的十年,肝癌靶向药物一直徘徊不前

　　靶向药物在其他肿瘤,包括黑色素瘤、肺癌、结直肠癌、乳腺癌、白血病等恶性肿瘤的治疗中都获得了不错的效果,那么肝癌怎样呢?十年来,科学家做了很多肝癌靶向药物的临床试验,但无一成功,投入的大量人力和巨额资金都打了水漂,换句话讲,十年过去了,一直没有找到一个比索拉非尼疗效更确切或副作用更小的肝癌靶向治疗药物,同时,索拉菲尼的总体有效率不高,很多肝癌患者不仅无效,而且毒副作用很大。

　　酪氨酸激酶抑制在肝癌中的多数临床试验结果都以失败告终

　　三、仑伐替尼(lenvatinib,E7080)的出现打破了索拉非尼一药独大的现状

　　2016年9月,日本学者发布的E7080在晚期肝癌患者的II期临床研究数据,46例晚期肝癌患者中位生存期18.7 个月,总有效率(ORR)37%,疾病控制率(DCR)78%。

　　在2017年,一项由全球954名晚期肝癌患者参与的III期临床试验REFLECT研究结果证实,lenvatinib(E7080)比索拉非尼有效率更高,无进展生存期更长,总生存期无差别,由此研究结果,仑伐替尼分别在2018年3月在日本和2018年8月在美国和欧洲获批用于治疗晚期肝癌。

　　药物是未来治疗癌症的希望

　　2018年9月5日,我国SFDA也已批准酪氨酸激酶抑制剂(甲磺酸仑伐替尼)单药可用于治疗既往未接受过全身系统治疗的不可切除肝癌患者,其主要靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret,最常见的不良事件包括高血压(76%)、手足红肿综合征(65%)、食欲下降(61%),蛋白尿(61%)等。

　　仑伐替尼对于除索拉菲尼之外,无疑是肝癌靶向药物的另一选择

　　四、瑞格菲尼(regorafenib,商品名:Stivarga)是索拉非尼的二线药物治疗

　　2017年4月28日,美国 FDA批准瑞格菲尼用于治疗索拉非尼经治的肝癌患者,瑞格非尼是索拉非尼的氟代药物,除VEGFR1-3外,还可抑制各种癌和肿瘤微环境中的多种激酶,包括 TIE-2,RAF-1,BRAFV600,KIT,RET,PDGFR及FGFR,每种激酶单独和联合调控肿瘤的生长、基质微环境的形成及疾病的进展。

　　药物的研发是一项费力费钱的工程

　　瑞格非尼的获批,缘自一项全球、多中心、随机、双盲、对照RESORCE临床研究,该试验共纳入经sorafenib治疗后出现病情进展的晚期肝癌患者573例,其中2/3患者接受瑞格菲尼,1/3患者接受安慰剂治疗。研究结果显示:与安慰剂+BSC(最佳支持治疗)组相比,瑞戈非尼组的总体生存期(OS)延长 2.8个月(中位 OS:10.6个月 vs 7.8个月;HR=0.62,95%CI:0.50-0.78,p<0.001),也就是说,在索拉非尼治疗无效的情况下,瑞格非尼还可让晚期肝癌患者再多延长一段生命,其中疾病控制率(DCR)也显著提高(65.2% vs 36.1%,p<0.001)。

　　瑞格非尼目前也已在我国上市,其副作用和索拉非尼差不多,包括高血压、手足皮肤反应、疲劳、腹泻等。

　　五、免疫治疗——PD-1/PD-1L再掀肝癌的研究热潮,结果令人吃惊

　　2017年9月23日,美国FDA批准纳武单抗(Nivolumab,商品名:Opdivo)用于接受过索拉非尼治疗后的肝癌患者,标志着肝癌免疫治疗时代来临。

　　一项由全球262名晚期肝癌患者(包括香港、日本和新加坡的)参与的临床试验Checkmate-040研究,其中70%患者既往接受过索拉菲尼治疗,结果显示有43例患者肿瘤缩小至少30%,64例患者肿瘤停止进展,疾病控制率超过65%。

　　PD-1是现有免疫治疗的代表

　　六、国内尚未上市的其他靶向药物

　　2018年11月16日,欧盟委员会(EC)批准卡博替尼(cabozantinib)作为一种单药用于之前已接受索拉非尼治疗的晚期肝癌成人患者的二线治疗,这是基于一项全球性随机、双盲、对照III期临床研究CELESTIAL的数据,该研究在全球19个国家超过100个临床中心开展,共入组773例既往接受过索拉菲尼且可能已接受过2种系统性抗肿瘤治疗,肝功能较好的晚期肝癌。结果显示,与安慰剂组相比,卡博替尼延长生存时间2.6个月,具有明显差异,其作用靶点为 MET、VEGFR2 及RET信号通路。

　　新药研发道路一直向前

　　总结

　　目前以免疫治疗为核心的多种治疗模式综合使用的临床试验,已经在肝癌治疗领域广泛开展,特别是PD-1联合仑伐替尼的临床试验结果更是令人鼓舞,相信随着临床经验的不断丰富,对于晚期肝癌的治疗将不再是无药可选。