香港养和医院肿瘤科专科张文龙医生介绍，近日，欧盟委员会(EC)已发布一份积极审查意见，建议批准抗PD-L1疗法Avelumab，作为一种单药疗法，用于接受一线含铂化疗后病情没有进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)成人患者的一线维持治疗。现在，CHMP的意见将递交至欧盟委员会(EC)审查，后者预计在2021年初做出最终审查决定。
今年6月，基于验证性3期JAVELIN Bladder 100研究的结果，美国FDA已批准将Avelumab治疗尿路上皮癌适应症由加速批准转为完全批准：用于接受一线含铂化疗病情没有进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的维持治疗。目前，Avelumab上述适应症也正在接受日本和其他国家的监管审查。
特别值得一提的是，Avelumab是唯一一个在一线治疗III期临床试验中显著延长局部晚期或转移性尿路上皮癌患者总生存期(OS)的免疫疗法。
美国FDA的完全批准以及欧盟CHMP的积极审查意见，均基于III期JAVELIN Bladder 100研究的阳性结果，相关数据已于今年9月发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)。数据显示，在所有随机分组患者和肿瘤PD-L1阳性患者2个主要群体中，与最佳支持护理(BSC)相比，Avelumab+BSC一线维持治疗显著延长了总生存期(OS)、显著提高了一年存活率。Avelumab的临床益处在一系列患者群体中均得到了体现。
JAVELIN Bladder 100(NCT02603432)是一项多中心、多国、随机、开放标签、平行组研究，在完成一线含铂化疗后病情没有进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中开展，评估了Avelumab联合最佳支持护理(BSC)与单用BSC用于一线维持治疗的疗效和安全性。研究中，共有700例在诱导化疗后病情没有进展(根据RECIST v1.1评价)的患者，被随机分配进入Avelumab+BSC治疗组或BSC治疗组。主要终点是所有随机化患者和PD-L1阳性肿瘤患者中的总生存期(OS)。该研究中，BSC将由治疗医生酌情实施，可以包括抗生素治疗、营养支持、代谢紊乱纠正、优化症状控制和疼痛管理(包括姑息放疗)等。BSC不包括任何积极的抗肿瘤治疗，但股息局部放射治疗孤立性病灶是可以接受的。
结果显示，在中期分析时，研究已达到OS主要终点：在2个共同主要群体(全部随机化患者，PD-L1阳性肿瘤患者)中，与BSC相比，Avelumab+BSC使OS取得了统计学意义的显著改善。
——在所有随机化患者(n=700)中，与BSC组相比，Avelumab+BSC组中位OS显著延长(21.4个月 vs 14.3个月)、死亡风险降低31%(HR=0.69;95%CI:0.56-0.86;p<0.001)、12个月生存率(71% vs 58%)和18个月生存率(61% vs 44%)大幅提高。
——在PD-L1阳性肿瘤患者(n=358)中，与BSC相比，Avelumab+BSC显示出更大的OS益处、将死亡风险降低幅度达44%(HR=0.56;95%CI:0.40-0.79;p<0.001)、12个月生存率大幅提高(79.1% vs 60.4%)。
——探索性亚组分析结果显示：Avelumab+BSC方案一线维持治疗在全部预先指定的亚组中观察到一致的疗效结果，包括对一线化疗的最佳反应、化疗方案的类型、基线转移部位和其他基线因素。特别是：(1)根据对一线化疗的反应，OS的危险比(HR)为：完全或部分缓解的HR=0.69、疾病稳定患者的HR=0.70;(2)针对一线化疗方案，OS的HR为：吉西他滨+顺铂的HR=0.69、吉西他滨+卡铂的HR=0.66。
该研究中，Avelumab的安全性与JAVELIN单药临床开发项目中一致。根据该研究，Avelumab是第一个在临床试验中一线治疗晚期尿路上皮癌使OS取得统计学意义显著改善的免疫疗法。过去30年来，化疗一直是晚期尿路上皮癌患者的一线护理标准。虽然这对许多患者来说是一个有效的短期选择，但大多数患者最终将经历疾病进展，这强调了需要更多的治疗选择。根据JAVENLIN Bladder 100研究的积极总生存期(OS)结果，Avelumab有潜力改变临床实践。
香港养和医院肿瘤科专科张文龙医生表示，在全球范围内，膀胱癌是第十大常见癌症。在2018年，新确诊的膀胱癌病例超过50万，全球约20万人死于膀胱癌。尿路上皮癌(UC)约占膀胱癌的90%。对于晚期尿路上皮癌患者，5年生存率仅为5%。据估计，约4%的膀胱癌患者在确诊时已处于晚期阶段。
目前，含铂化疗是治疗晚期尿路上皮癌的一线标准，尽管初始缓解率很高，但一线化疗后持续缓解和完全缓解并不常见，大多数患者在开始治疗后9个月内最终会出现疾病进展。考虑到晚期尿路上皮癌患者在一线化疗后病情不良进展，因此迫切需要额外的治疗方案，来延长寿命。
Avelumab属于PD-(L)1肿瘤免疫疗法，这是当前备受瞩目的一类肿瘤免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。Avelumab在临床前模型中已被证明可以同时参与适应性免疫和先天性免疫功能。Avelumab通过阻断PD-L1与PD-1受体的相互作用，已被证明在临床前模型中释放了对T细胞介导的抗肿瘤免疫应答的抑制作用。
温馨提示：香港张文龙医生在1980年于香港大学完成内外全科学士课程后，在英国接受临床肿瘤科及放射治疗科的训练与研究，先后获得英国伦敦大学放射治疗学文凭、英国皇家放射科学医学院院士、香港放射科医学院院士、香港医学专科学院院士(放射科)等专业资格，并于1997年在香港中文大学完成医学博士课程。香港养和医院肿瘤科专科张文龙医生联系方式：00852 2522 1522，地址：香港中环毕打街1号中建大厦。
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